Канальцевый холестаз

Канальцевый холестаз может развиться при лечении андрогенами и эстрогенами. Типичным примером может служить холестаз, возникающий при применении пероральных контрацептивов. Выраженность холестаза зависит от содержания в препарате активных ингредиентов. Основное повреждающее действие оказывают эстрогены, а прогестины могут усиливать это действие.

В результате приёма гормональных препаратов ток желчи, не зависящий от жёлчных кислот, уменьшается, что, по-видимому, вызвано подавлением активности Na⁺, К⁺-АТФазы. Уменьшается текучесть мембран синусоидов. Нарушение плотных контактов повышает проницаемость стенки канальцев. Поражение цитоскелета приводит к снижению сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов.

Обычно, хотя и не всегда, поражение печени вызывает тестостерон, алкилированный в положении С 17; при этом вызываемые им изменения зависят от дозы и обратимы, даже если препарат принимался в больших дозах и в течение многих лет.

Реже причиной развития канальцевого холестаза бывают норэтандролон, метилтестостерон, норандростенолон, станозолол, мегэстрол и даназол.

Высокому риску холестатической реакции на лечение эстрогенами подвержены женщины с наследственной предрасположенностью к развитию холестаза беременных. Также очень высок риск при назначении препаратов на доклинической стадии ПБЦ. Теоретически приём пероральных контрацептивов на фоне острого гепатита должен вызвать выраженную желтуху и зуд. Однако на практике этого не наблюдается, и женщины, выздоравливающие от гепатита, могут при желании продолжать приём пероральных контрацептивов без риска поражения печени.

Зуд может появляться при различном уровне билирубинемии. Активность трансаминаз может повыситься и примерно у трети больных в 5 раз превышает норму. Активность ЩФ может быть низкой и не соответствует другим показателям.

Биопсия печени выявляет нормальную архитектонику, холестаз в зоне 3 и перизональную клеточную реакцию. При электронной микроскопии обнаруживают холестаз и умеренное повреждение гепатоцитов.

Прогноз благоприятный. Желтуха лишь в редких случаях бывает выраженной и длительной, чаще описанные изменения подвергаются обратному развитию после отмены препарата. При возобновлении лечения возможны рецидивы холестаза.

Паренхиматозно-канальцевый холестаз

Паренхиматозно-канальцевый холестаз - поражение печени, характеризующееся преимущественно холестазом, который сочетается с повреждением гепатоцитов. В развитии паренхиматозно-канальцевого холестаза предполагается ведущая роль иммунных механизмов. При этом повреждение, обусловленное реакцией гиперчувствительности, сочетается с лекарственным поражением по типу гепатита.

Холестаз обычно выражен умеренно, но может быть тяжёлым и длиться многие месяцы или даже годы.

Острый холангит, развивающийся на ранних стадиях, в последующем переходит в хронический, для которого характерна дуктопения - отсутствие междольковых жёлчных протоков не менее чем в 50% мелких портальных трактов. Обычно больные выздоравливают, но иногда могут возникнуть показания к трансплантации печени.

Холестаз вызывают многие лекарства. Особенно большое значение имеют препараты пенициллинового ряда (аугментин, флуклоксациллин), сульфаниламиды (септрин, бактрим), эритромицины, промазины и прокарбазин.

Хлорпромазин

Холестаз развивается только у 1-2% больных, принимающих хлорпромазин. Реакция не зависит от дозы и в 80-90% случаев проявляется в течение первых 4 нед лечения. Холестаз может сочетаться с проявлениями реакции гиперчувствительности, в частности с обнаружением эозинофильной инфильтрации в ткани печени. Это свидетельствует в пользу идиосинкразии.

Хлорпромазин снижает активность клеток канальцев и уменьшает ток жёлчи. Свободные радикалы хлорпромазина могут повреждать клетки печени.

Генетические различия в биотрансформации и выведении хлорпромазина в жёлчь теоретически могут вести к избирательному накоплению вызывающих холестаз метаболитов. Причины отсроченного развития желтухи и отсутствия зависимости её от дозы препарата пока не установлены.

Клинические проявления

Начало реакции на хлорпромазин с продромального периода, длящегося 4-5 сут, может напоминать острый вирусный гепатит. Одновременно с предвестниками или в течение недели развивается холестатическая желтуха, которая исчезает через 1-4 нед. Появлению желтухи может предшествовать зуд. Синдром обычно заканчивается полным выздоровлением.

Биохимический анализ крови выявляет признаки холестатической желтухи. Иногда единственным проявлением может быть стойкое повышение активности ЩФ. В самом начале реакции возможна эозинофилия.

Гистологическая картина

При микроскопии обнаруживают холестаз, а в портальных зонах - выраженную инфильтрацию мононуклеарными клетками и значительным количеством эозинофилов. Даже в неосложненных случаях можно обнаружить признаки повреждения гепатоцитов. Кроме того, возможно образование гранулём.

Прогноз и лечение

Смертельный исход при желтухе, вызванной хлорпромазином, наблюдается редко.

Иногда желтуха может сохраняться более 3 мес, а у некоторых больных - даже до 3 лет [153]. Клинически это проявляется стойким холестазом со стеатореей и уменьшением массы тела - картиной, напоминающей ПБЦ. Однако в отличие от ПБЦ гепатоканаликулярный холестаз начинается более остро, не склонен к прогрессированию и обычно заканчивается выздоровлением. Тем не менее сохранение холестаза более 6 мес само по себе может приводить к билиарному циррозу, в связи с которым в дальнейшем может потребоваться трансплантация печени.

Антимитохондриальные антитела, наличие которых свидетельствует о ПБЦ, либо отсутствуют, либо выявляются в низких титрах.

При неосложнённом течении желтухи, вызванной хлорпромазином, необходимости в лечении нет, так как она проходит самопроизвольно. Назначение кортикостероидов не влияет на её течение. Уменьшению зуда может способствовать применение урсодезоксихолевой кислоты.

Другие производные фенотиазина

Аналогичная по существу клиническая картина может наблюдаться при лечении другими производными фенотиазина, например промазином, прохлорперазином, мепазином, трифлуоперазином.

Пенициллины

Исключительно редко причиной повреждения печени может служить амоксициллин. Однако в сочетании с клавулановой кислотой (аугментин) он может вызвать холестаз, особенно у мужчин и у пожилых людей; холестаз при этом обычно (хотя и не всегда) сохраняется недолго.

Флуклоксациллин вызывает холестатическую желтуху, обычно у пожилых больных, принимающих препарат более 2 нед. Желтуха может развиться в течение 8 нед и даже после отмены препарата, что затрудняет выяснение её истинной причины. Холестаз может принять хроническое течение.

Сульфаниламиды

При приёме триметоприм/сульфаметоксазола (септрин, бактрим) иногда развивается холестаз, который обычно сохраняется не более 6 мес. Однако в некоторых случаях он может разрешиться лишь через 1-2 года.

Эритромицины

Чаще реакции связаны с приёмом эстолата эритромицина, но возможны и при лечении пропионатом и этилсукцинатом эритромицина и кларитромицином (6-О-метилэритромицин).

Назначение этилсукцината эритромицина двум больным, перенесшим 12 и 15 лет назад аллергическую реакцию на эстолат эритромицина, вызвало холестатическую реакцию.

Реакция развивается в течение 1-4 нед после начала приёма препарата и проявляется болями в правом верхнем квадранте живота (иногда выраженными, симулирующими заболевание жёлчевыводящих путей), лихорадкой, зудом и желтухой. В крови обнаруживаются эозинофилия и атипичные лимфоциты.

При биопсии печени выявляются холестаз, повреждение гепатоцитов и ацидофильные тельца. Стенки жёлчных протоков в портальных зонах инфильтрированы лейкоцитами и эозинофилами, в клетках протоков видны митозы. При аутопсии выявляют также воспаление жёлчного пузыря.

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин и его производное нифуртоинол могут вызывать гепатит, иногда холестаз и даже развитие хронического активного гепатита. Холестатическая реакция обычно развивается в течение первых 6 нед приёма лекарства, нередко сопровождается лихорадкой, высыпаниями и эозинофилией. При хроническом течении в крови могут появляться аутоантитела. После прекращения приёма препаратов состояние обычно улучшается, однако возможны прогрессирование и летальный исход вследствие печёночной недостаточности.

Галоперидол

Лечение галоперидолом иногда может вызвать холестатическую реакцию, напоминающую таковую при приёме хлорпромазина. Поражение печени может принять хроническое течение.

Циметидин и ранитидин

В очень редких случаях циметидин и ранитидин вызывают лёгкую холестатическую желтуху, обычно развивающуюся в течение 4 нед после начала их приёма и не опасную для жизни.

Пероральные гипогликемические препараты

Описано развитие холестаза при лечении хлорпропамидом, глибуридом и ацетогексамидом.

Пропоксифен

Пропоксифен - анальгетик, при лечении которым могут возникать рецидивирующая желтуха, боль и напряжение мышц в верхних отделах живота, симулирующие заболевания жёлчевыводящих путей.