Молекулярно-генетические механизмы

Шелдон в своей классической монографии описал идиопатический гемохроматоз как врождённое нарушение обмена веществ. Открытие генетической связи гемохроматоза с антигенами HLA позволило установить, что наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу и что ген находится на хромосоме 6. Среди белого населения частота гомозиготности (заболевание) составляет 0,3%, частота гетерозиготного носительства - 8-10%.

Генетическая связь с HLA-A устойчива, частота рекомбинации составляет 0,01 (1%). Поэтому вначале дефектный ген, регулирующий всасывание железа, искали в области расположения гена HLA-A, однако там он не был обнаружен. Методы молекулярной генетики позволили получить участки ДНК, расположенные ближе к теломере, и выявить новые полиморфные маркёры. Исследование неравновесности сцепления с использованием этих маркёров показало связь гемохроматоза с D₆S₁₀₅ и D₆S₁₂₆₀. Дальнейшие исследования в этом направлении и анализ гаплотипов позволяют считать, что ген расположен между D₆S₂₂₃₈ и D₆S₂₂₄₁, на 3-4 мегабазы от HLA-A в направлении к теломере. При тщательном поиске на участке длиной 250 килобаз, расположенном между этими маркёрами, был выявлен новый ген, обозначенный как HLA-H. Мутация этого гена (Цис282Тир) встречается в хромосомах больных гемохроматозом в 85% случаев, в то время как в контрольных хромосомах её частота составила 3%. 83% больных с гемохроматозом оказались гомозиготами по этой мутации.

Предполагаемый ген гемохроматоза гомологичен HLA, и мутация, по-видимому, затрагивает функционально важную область. Тем не менее ещё предстоит изучить кодируемый этим геном белок, его роль в обмене железа и таким образом подтвердить, что этот ген является геном гемохроматоза. Ранее связь между антигенами HLA и обменом железа была доказана только у мышей с недостаточностью β₂-микроглобулина, у которых железо накапливалось по неустановленному механизму в паренхиматозных органах.

Исследования показали, что примерно в 50% случаев хромосомы с дефектным геном, обусловливающим гемохроматоз, содержат между HLA-A и D₆S₁₂₆₀ одинаковый набор маркерных аллелей, который редко обнаруживается у людей, не болеющих гемохроматозом. Он был назван родовым гаплотипом. Считается, что это гаплотип первого человека, заболевшего гемохроматозом, и что он содержит недавно описанный мутировавший ген. Сопоставление гаплотипа со степенью накопления железа показало, что родовой гаплотип сочетается с более тяжёлым избыточным отложением железа. Кроме того, результаты определения уровня железа позволяют считать, что гетерозиготы могут быть защищены от дефицита железа. Это может обеспечивать большую выживаемость и позволяет объяснить, почему гемохроматоз является одним из самых распространённых заболеваний, связанных с мутацией одного гена.

Поскольку гемохроматоз тесно связан с антигенами HLA, их серотипирование имеет значение для раннего (до накопления железа) выявления гемохроматоза у братьев и сестёр больного. Однако в будущем анализ мутаций гена гемохроматоза заменит это исследование.

Гетерозиготы

У четверти гетерозигот выявляют небольшое повышение уровня железа в сыворотке, но не обнаруживают избыточного накопления железа или повреждения тканей. Однако это может произойти, если гетерозиготы страдают и другими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена железа, например гемолитической анемией.

Патогенез

Патогенез ещё не изучен. Известно, что с момента рождения происходит усиленное всасывание железа в кишечнике, которое не соответствует запасам железа в организме. Всасывание «нормализуется» (оставаясь не соответствующим степени насыщения организма железом) лишь в тех случаях когда запасы железа достигают опасного уровня, при котором происходит повреждение тканей. После кровопусканий, которые уменьшают запасы железа, всасывание его в кишечнике вновь усиливается.

Механизм контроля за всасыванием железа неизвестен, так же как и дефект, лежащий в основе наследственного гемохроматоза. Существование специфического переносчика железа на мембране микроворсинок и его роль в нарушении всасывания окончательно не доказаны. Неясно, происходит ли регуляция всасывания железа непосредственно клетками слизистой оболочки кишечника (с помощью неизвестного ещё механизма) или она осуществляется посредством сигналов, поступающих из печени, костного мозга или клеток ретикулоэндотелиальной системы. Тем не менее известно, что при наследственном гемохроматозе в двенадцатиперстной кишке снижается уровень мРНК и синтез белка ферритина, что напоминает реакцию клеток на дефицит железа.

До настоящего времени при наследственном гемохроматозе не выявлено каких-либо нарушений строения ферритина или трансферрина. Однако установлено нарушение процесса блокирования рецепторов к трансферрину в двенадцатиперстной кишке (но не в печени). Дефектный ген расположен на хромосоме 6, что позволяет исключить первичный дефект субъединиц ферритина, экспрессируемых генами, расположенными на хромосоме 11 (субъединица Н) и 19 (субъединица L), трансферрина и его рецептора, экспрессируемых генами на хромосоме 3, и регуляторного белка, ген которого локализуется на хромосоме 9. Если будет доказано, что ген, расположенный на хромосоме 6, ответствен за возникновение гемохроматоза, описание кодируемого им белка позволит по-новому взглянуть на регуляцию обмена железа.